Krebsforschung: Strahlende Tumoren – Universität Zürich – UZH – Cornelia Eisenach

Krebsgeschwüre im Körperinneren, zum Beispiel im Magen-Darm-Trakt, sind von aussen nicht sichtbar. Es ist aber für Onkologen wichtig, die Grösse und Lage eines Tumors zu erkennen. Nur so können sie sehen, ob eine Behandlung tatsächlich anschlägt. Eine Methode, um Tumore sichtbar zu machen, sind sogenannte Radiotracer.

Das sind Moleküle, zum Beispiel Antikörper, die mit hoher Genauigkeit das Tumorgewebe erkennen und die gleichzeitig an ein Radionuklid gekoppelt sind. Radionuklide sind radio­aktive Isotope eines Elements, bei deren Zerfall Strah­lung entsteht. Diese Strahlung können spezielle bildgebende Verfahren erkennen.

Allerdings ist es kompliziert, ein Radionuklid an einen Antikörper zu koppeln. Die notwendige chemische Reaktion kann die Struktur des Antikörper-Moleküls so verändern, dass das Krebsgewebe nicht mehr so gut erkannt wird. Dank eines neuartigen chemischen Verfahrens lassen sich Radiotracer nun schonender herstellen, sodass die Struktur der Antikörper intakt bleibt. Entwickelt haben es Jason Holland, SNF-Professor am Institut für Chemie der Universität Zürich, und sein Team.

Etwas Verrücktes ausprobieren

Das Besondere an dem neuen Verfahren: Es wird durch Licht angetrieben. Auf das Thema kam Holland im Jahr 2017, als er an einem Vortrag eines Kollegen von einer chemischen Struktur hörte, die durch Licht aktiviert werden konnte. «Am Anfang war es nur eine verrückte Idee, Radionuklide über eine photochemische Reaktion an Antikörper zu koppeln», erinnert sich Holland. «Aber ich hatte hier an der Universität die Freiheit, etwas Verrücktes auszuprobieren, also tat ich es.»

Es brauchte viel «trial and error», bis Holland und sein Team eine chemische Gruppe gefunden hatten, die sich für ihr Vorhaben eignete: eine Struktur namens Arylazid. Diese verbindet sich unter UV-Bestrahlung mit einem Protein, etwa einem Antikörper, und kann mittels chemischer Modifikationen gleichzeitig das Radionuklid Zirkonium-89 binden. Für die Etablierung dieser Reaktion im Rahmen seiner Bachelorarbeit erhielt Hollands heutiger Doktorand Simon Klingler den Semesterpreis der Universität Zürich 2018.

Doch funktionierten die neuen Zirkonium-89- gekoppelten Antikörper tatsächlich als Radiotracer, um Krebs zu erkennen? Um diese Frage zu beantworten, untersuchten Holland und sein Team ihr neues Produkt zunächst in Mäusen. Dazu spritzten die Forschenden den Nagern Tumorzellen unter die Haut. Diese Zellen zeichnen sich dadurch aus, dass in ihnen ein Signalweg überaktiv ist, der über ein Protein namens c-MET gesteuert wird. Ist c-MET in einer Zelle häufig vorhanden, ist dies ein Hinweis darauf, dass es sich um eine potenziell bösartige Zelle handelt. Dieser Marker kommt zum Beispiel in Magenkrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs oder Lungenkrebs vor.

Schonender für die Leber

Nach der Radiotracer-Injektion machten Holland und sein Team das Krebsgewebe der Nager sichtbar, und zwar über die Positronen-Emissions-Tomografie (PET). Diese funktioniert so: Wenn ein Radionuklid, in diesem Fall Zirkonium-89, zerfällt, sendet es sogenannte Positronen aus. Positronen sind das Antimaterie-Äquivalent von Elektronen. Wenn diese Teilchen mit Elektronen kollidieren, vernichten sich Elektron und Positron, Materie und Antimaterie, gegenseitig. Man spricht von einer Vernichtungsreaktion. Dabei entsteht Gammastrahlung, die – ähnlich wie bei einem Röntgengerät – von einer PET-Kamera erfasst und abgebildet werden kann.

Über die PET analysierten die Forscher, was mit den von ihnen entwickelten Radiotracern in den Labormäusen geschah, und verglichen dies mit dem Schicksal von herkömmlich hergestellten Tracern. Sie entdeckten einen wichtigen Vorteil: Die neuen Radiotracer sammelten sich weniger stark in der Leber an als die Vergleichsmoleküle. Das ist wichtig, da dies die Strahlenbelastung für das gesunde Organ reduziert.

«Generell entsteht mit unseren Tracern weniger Hintergrundstrahlung in gesundem Gewebe», so Holland. «Das liegt daran, dass unser neues photochemisches Verfahren sanfter ist.» Denn Antikörper, die für den Einsatz in der Klinik hergestellt wurden, werden üblicherweise in einer Pufferlösung aufbewahrt, die sicherstellt, dass sie ihre Struktur und Funktion nicht verlieren. Der Vorteil von Hollands photochemischem Verfahren: Die lichtgetriebene Reaktion mit dem Radionuklid kann in dieser Pufferlösung stattfinden, wodurch die biologische Funktion der Antikörper kaum beeinträchtigt wird, sie weniger leicht verklumpen und sich daher auch weniger in der Leber anreichern.

Radiotracer auf Abruf

Ein weiterer Vorteil des neuen photochemischen Verfahrens: Es geht ungefähr zehnmal schneller als herkömmliche Methoden und es lässt sich im Gegensatz zu ihnen automatisieren. Wie genau diese Automatisierung in der Praxis gelingen kann, hat Simon Klingler im Rahmen seiner Doktorarbeit untersucht. Innerhalb weniger Monate entwickelte der Student den Prototyp einer Apparatur, welche radioaktiv-markierte Antikörper vollautomatisch und aufgereinigt herstellt (siehe Kasten). Fertig zum Gebrauch im Patienten.

Normalerweise müssen die notwendigen Chemikalien durch eine Fachperson per Hand zusammenpipettiert werden. Diese ist dabei radio­aktiver Strahlung ausgesetzt. Durch die Automatisierung der Reaktion reduziert sich die Zeit, in der technisches Personal mit dem radioaktiven Material in Kontakt kommt. Somit eignet sich die Reaktion auch zur Herstellung einzelner Patientendosen – genau dann und genau dort, wo der Radiotracer gebraucht wird.

Der Prototyp müsse nun weiterentwickelt werden, so Holland. Doch die bisherige Forschung zeige sein enormes Potenzial: «In Zukunft könnte so ein Gerät direkt in einer Radiopharmazie in einem Spital genutzt werden und dort Radiotracer auf Abruf herstellen.»

Wirkstoffe zielgenau ausliefern

Das neue photochemische Verfahren eignet sich aber auch für andere Anwendungen. Zum Beispiel für die photochemische Kopplung von Medikamenten an einen Antikörper. Die Idee: den Wirkstoff zielgenau zu derjenigen Stelle im Körper zu bringen, wo er gebraucht wird. Das ist wichtig, zum Beispiel bei Krebstherapien mit zytotoxischen Substanzen, die nicht nur Krebszellen, sondern auch gesunde Körperzellen angreifen. Um diese Anwendung genauer zu untersuchen, erhielt der Chemiker kürzlich einen prestigeträchtigen ERC Consolidator Grant der Europäischen Union.

Mit Hilfe der Förderung will Holland zum einen neue chemische Gruppen identifizieren, die sich durch Licht aktivieren lassen, diese an geeignete Antikörper koppeln, deren Herstellung automatisieren und schlussendlich – in Zusammenarbeit mit der University of California San Francisco – den Einsatz der Produkte in die Klinik vorantreiben. Auf diese Weise könnte die Entwicklung des neuen photochemischen Verfahrens dereinst nicht nur helfen, Krebs in Patienten sichtbar zu machen, sondern diesen auch effektiver und schonender zu behandeln. Mit Tracern und Medikamenten, die auf die spezielle Erkrankung von Patienten zugeschnitten sind.